Осельтамивир является современным представителем группы противовирусных лекарственных средств ингибиторы нейраминидазы. Он применяется для этиотропного лечения (мероприятия, направленные на исключение воздействия причины заболевания) гриппа, вызванного вирусами тип А и В.
Осельтамивир прошел клинические испытания в 1999 году в США. Данное лекарственное средство получило необходимые для внедрения в клиническую практику патенты. По сегодняшний день оно выпускается в виде препарата торговой марки Тамифлю. В Белоруссии данное соединение изготавливается под торговой маркой Флустоп (не исключается нарушение лицензии во время производства этого препарата).
Механизм противовирусной активности
Осельтамивир изготавливается в лекарственной форме для перорального применения - таблетки для приема внутрь. В организме он превращается в активное соединение осельтамивира карбоксилат. Оно подавляет активность специфического фермента вирусного происхождения нейраминидазы, которая за счет расщепления химической связи между сиаловой кислотой и сахаром способствует выходу вирусных частиц из зараженных клеток и их дальнейшему распространению в дыхательных путях. Подавление нейраминидазы приводит к тому, что вирус не выходит их зараженных клеток и интенсивность инфекционного патологического процесса постепенно снижается. Также осельтамивир ускоряет гибель зараженных клеток с их последующим замещением здоровыми.
Когда используется
Осельтамивир применяется в качестве средства этиотропной терапии тяжелой степени гриппа тип А и В. Также он может
использоваться для профилактики развития данных острых инфекционных заболеваний особенно в период эпидемиологического роста заболеваемости.
Препарат Тамифлю, который содержит в себе осельтамивир использовался в качестве основного лекарственного средства для лечения «свиного гриппа» тип А ( N 1 H 1 ) во время эпидемиологического роста заболеваемости в 2010 году. Большинство стран закупали данный препарат на уровне министерств здравоохранения.
Когда нельзя применять
Основными абсолютными медицинскими противопоказаниями для применения осельтамивира являются индивидуальная непереносимость данного соединения или вспомогательных компонентов, входящих в состав препарата, а также хроническая недостаточность функциональной активности почек и печени. Перед назначением данного лекарственного средства с противовирусной активностью врач обязательно убеждается в отсутствии противопоказаний.
Негативные реакции
Прием препаратов, которые содержат в своем составе осельтамивир может сопровождаться развитием нежелательных побочных эффектов со стороны некоторых систем организма, к ним относятся:
- Нервная система - головная боль, периодическое головокружение, бессонница.
- Система пищеварения - тошнота, рвота, которая преимущественно развивается в первые дни терапии или после применения высоких дозировок, реже могут иметь место болевые ощущения в области живота, а также понос.
- Дыхательная система - боли в горле, появление кашля, заложенности носа.
На фоне применения данного медикамента у пациентов может появляться чувство разбитости и общая усталость. При появлении таких реакций возможность дальнейшего использования осельтамивира определяет лечащий врач.
Особенности лечения
Перед назначением осельтамивира врач предварительно внимательно читает инструкцию, устанавливает медицинские 
показания и исключает наличие противопоказаний. Он обязательно обращает внимание на несколько особенностей правильного использования препарата для лечения гриппа, к ним относятся:
- Безопасность и эффективность осельтамивира при почечной и печеночной недостаточности остаются до конца не изученными, поэтому применение препарата для этой категории пациентов не рекомендуется.
- Использование препарата для беременных женщин возможно только по жизненным медицинским показаниям при тяжелом течении гриппа.
- С особой осторожностью данное лекарственное средство должно применяться у детей по строгим медицинским показаниям и в соответствующих возрастных дозировках.
- Лекарственные средства, которые снижают активность канальцевой фильтрации почек приводят к увеличению концентрации осельтамивира в организме. Это не требует коррекции его дозы.
- В связи с возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы не рекомендуется выполнение работы, требующей достаточной концентрации внимания и скорости реакций на фоне применения данного противовирусного средства.
В аптечной сети препараты, содержащие в себе осельтамивир отпускаются по рецепту врача. Для предотвращения развития осложнений и последствий для здоровья не рекомендуется их применять самостоятельно без соответствующих врачебных назначений.
Озельтамивир (Oseltamivir)Состав
1 капсула Озельтамивира включает:
активный компонент:
осельтамивира фосфат – 98,5 мг (в пересчете на 100% субстанцию составляет 75 мг осельтамивира);
индифферентные наполнители: крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, повидон, тальк, натрия стеарилфумарат.
Фармакологическое действие
Озельтамивир представляет собой антивирусный лекарственный препарат, эффективный при поражении организма вирусами гриппа типов А и В.
Фармакодинамика
Антивирусный эффект проявляет активный продукт биотрансформации Озельтамивира – осельтамивира карбоксилат, который является селективным ингибитором нейраминидазы вируса гриппа.
Нейраминидаза – гликопротеин, под действием которого происходит процесс распространения вируса в дыхательной системе по причине препятствия активности защитной функции эпителиальной слизи от поражения тканей вирусом гриппа. Нейраминидаза способствует выходу вирионов из клетки вируса и поражению ими тканей органов дыхания.
Осельтамивира карбоксилат блокирует активность нейраминидазы, за счет чего угнетается рост вируса гриппа вне живого организма, а также значительно снижается его репликационная активность и патогенные свойства после попадания в организм человека.
Использование Озельтамивира способствует снижению выделения вирусов гриппа А и В из организма.
Фармакокинетика
Абсорбционные свойства осельтамивира фосфата имеют высокую степень активности в ЖКТ после приема per os. Осельтамивира карбоксилат образуется из попавшего в организм осельтамивира фосфата при помощи печеночных и кишечных эстераз. Достаточное для наступления терапевтического эффекта количество активного продукта метаболизма наблюдается в плазме спустя 30 мин после приема, а его максимальные значения определяются спустя 2–3 часа. При этом отмечается значительное преобладание активного метаболита (в 20 раз) сравнительно с уровнем первоначального вещества. В общий кровоток попадает около 3/4 от принятого перорально препарата в виде активного продукта биотрансформации.
Уровень пропрепарата и его активного продукта в плазме не изменяется в случае применения совместно с едой.
Объем распределения осельтамивира карбоксилата составляет примерно 23 л. Указанное вещество преимущественно распределяется в тканях, пораженных вирусом (легкие, бронхолегочный секрет, слизистый эндотелий носовых ходов, органы слуха, трахея), в количестве, достаточном для эффективной терапии. Способность активного метаболита связываться с белками плазмы имеет низкий уровень (около 3%), в то время как уровень связывания пропрепарата имеет средний уровень – примерно 40% (степень связывания с белками плазмы активного метаболита, а тем более исходного вещества, слишком низки для образования клинически значимых видов взаимодействия с другими ЛС).
Экскреция препарата происходит посредством выделительной функции почек (с мочой) преимущественно в виде осельтамивира карбоксилата – более 90% (который не подвергается дальнейшей трансформации).
T1/2 осельтамивира фосфата составляет 1–3 ч, его фармакологически активного продукта – 6–10 ч. Почечный клиренс составляет 18,8 л/ч. Через кишечник экскретируется менее 20% препарата.
Фармакокинетические характеристики препарата в особых случаях
1. Пациенты с наличием нефропатологий
Экскреционная способность активного метаболита обратно пропорциональна КК.
При КК менее 30 мл/мин – нужна коррекция дозы;
при КК менее 10 мл/мин) – выведение препарата не было изучено.
2. Пациенты с наличием гепатопатологий
Значимых изменений выведения пропрепарата и его активного метаболита в указанной группе не наблюдается.
3. Пациенты геронтологической группы
У пациентов данной группы наблюдается интенсификация экскреционной способности препарата на 25–35%, в сравнении с молодыми пациентами (при равноценной дозе).
Изменения T1/2 не наблюдается. Коррекция схемы дозирования у данной группы пациентов не требуется.
4. Педиатрическая группа
Выведение препарата у детей от 13 лет соответствует аналогичным показателям взрослых пациентов.
Показания к применению
Озельтамивир назначается врачом пациентам старше 13 лет в целях профилактики и терапии вируса гриппа типов А и В.
Способ применения
Озельтамивир назначается в качестве антивирусного средства пациентам в возрасте от 13 лет и старше. Желательно принимать препарат совместно с приемом пищи – что значительно снижает неблагоприятное воздействие его на организм пациента, улучшает переносимость.
Терапия гриппа
Начинать прием препарата следует не позднее чем через 2-е суток после появления первых симптомов заболевания с целью увеличения терапевтической эффективности данного средства.
В качестве профилактического средства
Для профилактики заражения гриппом в период эпидемии или после контакта с инфицированным больным (следует немедленно начать прием) препарат рекомендуется принимать по 75 мг 1 раз в сутки длительностью 10 дней. На усмотрение врача продолжительность приема Озельтамивира в качестве средства профилактики гриппа можно продлить до 6 недель.
ВСД препарата для взрослых составляет 150 мг/сутки. Дальнейшее превышение дозы не влияет положительно на терапевтический эффект препарата, а может лишь привести к передозировке.
Пациенты с нефронарушениями
Если у пациента КК варьируется в пределах 10–30 мл/мин, то рекомендуемую выше терапевтическую дозу следует снизить (до 75 мг 1 раз в сутки длительностью 5 дней). У пациентов с показателями КК ниже 10 мл/мин особенности применения не были изучены.
Профилактическая доза препарата для пациентов с КК 10–30 мл/мин должна быть снижена до 75 мг 1 раз в двое суток (то есть прием препарата должен осуществляться через день). У пациентов с показателями КК ниже 10 мл/мин особенности профилактического применения не изучались.
Побочные действия
|
Органы и системы организма |
Побочные эффекты |
|
Бессонница Головокружение Головная боль Выраженная слабость Сильная усталость |
|
|
Тошнота, рвота (наблюдаются в начале терапии – проходят самостоятельно; также появляются при чрезмерном дозировании ЛС) Жидкий стул Боли в животе |
|
|
Дыхательная система |
Затрудненность носового дыхания Выраженная боль в горле |
|
Дерматология |
Могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, которые проявляются:
|
Противопоказания
Беременность
До настоящего времени тератогенность и фототоксичность препарата при использовании в качестве профилактики и терапии гриппа у беременных женщин подробно не изучено. Исследования по данному направлению продолжаются. Следовательно, учитывая неблагоприятный эффект исходного заболевания на развитие плода, препарат разрешено использовать в лечении беременных только при разрешении лечащего врача и учета степени риска неблагоприятного воздействия на плод и пользы для матери.
Лактация и прием указанного средства взаимоисключаемы.
Лекарственное взаимодействие
Как уже было изложено выше, маловероятны клинически значимые виды взаимодействий Озельтамивира с другими ЛС – это обусловлено низкой степенью связывания вещества с белками плазмы, и, соответственно, низкой способностью вытеснять из связи с белками другие средства.
Отмечена интенсификация экскреционных свойств активного продукта биотрансформации осельтамивира (на 50%) на фоне одновременного применения пробенецида по причине угнетения канальцевой секреции в почках. Состояние не требует изменение схемы дозирования.
Передозировка
До настоящего времени сообщений о чрезмерном дозировании средства не представлено. Установлено, что при острой передозировке могут наблюдаться тошнота и рвота, при появлении которых рекомендуется симптоматическое лечение.
Форма выпуска
Препарат выпускается в форме твердых желатиновых капсул (№ 2), корпус капсулы – коричневый, крышечка – кремового цвета. На крышечке капсульной оболочки имеется надпись черным цветом "ОР", на корпусе – "75". Смесь для инкапсулирования представляет собой порошок белого (или практически белого) цвета.
Капсулы расфасованы по 10 шт. в контурно-ячейковой упаковке (блистере), – 1 блистер в картонной коробке с аннотацией.
Условия хранения
Хранить препарат следует не более 2-х лет с момента изготовления в сухом, темном, прохладном (при температуре не выше 25°С) месте.
Место хранения должно быть недоступно для детей.
Синонимы
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа (J10)
Отсутствует информация об эффективности средства у пациентов с наличием хронических кардиопатологий и поражения дыхательной системы, а также у больных с наличием других заболеваний в тяжелой форме и состояний пациента, требующих стационарного лечения.
При проведении повторного применения Озельтамивира в качестве терапевтического и профилактического средства не было установлено его эффективности и безопасности.
Перед приемом препарата следует исключить бактериальную этиологию заболевания (учитывая сходство симптомов в начале болезни) и подтвердить инфицирование вирусом гриппа указанных типов, так как препарат неэффективен при бактериальных патологиях.
Экспериментально не установлено угнетение функций ЦНС (которое может повлиять на скорость психомоторики и внимательность) под влиянием препарата. Однако прежде чем управлять транспортом и заниматься другими видами потенциально-опасной деятельности в период лечения, следует учесть возможное головокружение от приема препарата, а также опасность жизнедеятельности, которая обусловлена симптомами исходного заболевания (например, выраженной гипертермией).
Авторы
Внимание!Описание препарата "Озельтамивир " на данной странице является упрощённой и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Пользуются большим спросом среди населения страны в период эпидемий и повышенной заболеваемости. Эти лекарства способны не только быстро вылечить патологию, но и повысить иммунитет. Составы используют как для устранения патологии, так и в профилактических целях. Одним из действующих веществ, эффективных при вирусах разного рода, в том числе гриппа, является осельтамивир. Торговое название, аналоги препарата будут представлены вашему вниманию ниже. Вы узнаете об отзывах, которые имеет лекарство. Также сможете познакомиться с описанием и инструкцией по применению медикамента.
Что такое осельтамивир?
Торговое название, аналоги, цена этого действующего вещества будут представлены вам несколько позже. Для начала нужно пояснить некоторую информацию о нем. Осельтамивир, или озельтамивир, - это противовирусное средство. Чаще всего компонент используется для лечения гриппа. Также препарат обладает некой иммуномодулирующей активностью.
Какое можно дать описание вещества осельтамивир? Oseltamyvirum - это ингибитор нейроминидазы. Особенность действия его в том, что лекарство связывается с вирусами и подавляет соединения, которые высвобождаются из здоровых частиц человека после реакции с патогенной флорой. Осельтамивир препятствует дальнейшему в организме и тем самым останавливает ухудшение состояния пациента.
Осельтамивир: торговое название
Аналоги препарата будут описаны для вас в следующем пункте. Перед этим вы узнаете, какое наименование имеет данное средство на фармакологическом рынке. В аптечной сети вы можете приобрести препарат, который называется «Тамифлю». Его действующим веществом является именно осельтамивир.
Лекарство выпускается в виде капсул и суспензии. Одна таблетка содержит до 75 мг осельтамивира. В 1 мл сиропа присутствует 12 мг этого компонента. Помимо этого, в состав препарата входят и другие ингредиенты. Это крахмал и повидон, натрия стеарил фурмат и тальк. Если вести речь о сиропе, то тут представлены такие компоненты, как сорбитол, титана диоксид, сахарин, ароматизаторы и так далее.
Чем можно заменить медикамент?
Вы уже узнали, какое у действующего компонента под наименованием осельтамивир торговое название. Аналоги препарата «Тамифлю» - это лекарства, имеющие такой же состав или идентичное действие на организм человека. Если вести речь об абсолютных заменителях, то можно сказать, что таковых не существует. Действующее вещество осельтамивир уникально и представлено лишь в лекарстве «Тамифлю». Существует аналог препарата, который также является ингибитором нейроминидазы. По своему действию эти лекарства практически одинаковы. Торговое название такого препарата - «Реленза».
Есть заменители описанного лекарства, которые работают иначе. Однако они точно так же могут подавить размножение вируса и оказать иммуномодулирующий эффект. Среди них - соединения, которые имеют торговые названия «Изопринозин», «Эргоферон», «Циклоферон» и так далее.
Стоимость лекарства
Сколько стоит лекарство «Тамифлю»? В зависимости от места вашего проживания цена на этот состав может меняться. Однако средний диапазон имеет разброс от 890 до 1200 рублей. По этой цене вы можете приобрести таблетки (капсулы) или же порошок, из которого впоследствии готовится суспензия для приема внутрь.
Стоит отметить, что в период повышенной заболеваемости гриппом цена на лекарство может повышаться. Отзывы фармацевтов говорят о том, что целесообразно покупать состав в летнее или весеннее время, когда пик эпидемий идет на спад, и держать его всегда в домашней аптечке.
Показания к использованию
Применяются исключительно по назначению врача лекарство «Тамифлю» (осельтамивир) и его аналоги. Инструкция сообщает о следующих показаниях к применению медикамента:
- грипп А и В;
- острые вирусные заболевания;
- профилактика вирусных заболеваний, в том числе и гриппа разных штаммов.
Стоит уточнить одну особенность. С целью лечения медикамент может использоваться у всех пациентов в возрасте старше одного года. Однако проведение профилактики допустимо только у взрослых и детишек после 12 лет.
Ограничения, указанные в аннотации
Что еще можно сказать о веществе, которое называется осельтамивир? Торговое название, аналоги этого вещества вам уже известны. Противовирусный компонент имеет ограничения в применении. О них всегда говорится в инструкции по использованию.
Состав не назначается малышам до одного года. Исключением являются только особо опасные ситуации, когда речь идет о жизни пациента. Медикамент не используется при повышенной чувствительности к его составляющим. В таком случае стоит выбрать аналоги лекарства, которые указаны выше. При почечной недостаточности состав может усугубить состояние пациента. Целесообразно изменить тактику лечения или выбрать заменитель медикамента.
Способ использования
Что можно сказать о способе принятия такого вещества, как осельтамивир? Инструкция по применению лекарств (аналоги и их названия представлены вашему вниманию выше) всегда содержит информацию о методе использования того или иного препарата. Обязательно перед применением нужно ознакомиться с ней.
Лекарство «Тамифлю» в капсулах назначается детям в возрасте от 8 лет по одной капсуле в день. После 12 лет и взрослым препарат прописывается утром и вечером по одной таблетке. Продолжительность лечения составляет до 5 суток.
Ребятишкам до 8 лет лекарство показано в виде суспензии. Для ее приготовления вам понадобится чистая охлажденная вода. Хорошо перемешайте жидкость с порошком, после чего при помощи мерной ложки отделите обозначенную дозу. Малышам с массой тела до 15 кг прописывают по 30 мг осельтамивира два раза в день. При весе до 23 кг порция увеличивается до 45 мг с такой же кратностью приема. Если вес ребенка находится в диапазоне от 23 до 40 кг, то ему показана разовая доза 65 мг действующего вещества. Продолжительность терапии не должна превышать 5 дней.
В целях профилактики состав назначается по 75 мг один раз в день на протяжении от одной до шести недель.
Код CAS
Характеристика
Производное аминоциклогексенкарбоновой кислоты.
Осельтамивира фосфат — белое кристаллическое вещество. Молекулярная масса 410,40.
Фармакология
Фармакологическое действие- противовирусное.
Осельтамивир — пролекарство, при пероральном приеме подвергается гидролизу и превращается в активную форму — осельтамивира карбоксилат. Механизм действия осельтамивира карбоксилата связан с ингибированием нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза — поверхностный гликопротеин вируса гриппа, является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. Известно 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А — N1, N2 и т.д., которые, наряду с 16 антигенными подтипами гемагглютинина — H1, H2 и т.д., определяют разные штаммы одного типа вируса. В человеческой популяции одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с гемагглютинином 1-5 и нейраминидазой 1 и 2, основными из которых являются H3N2 и H1N1.
При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.
Противовирусная активность осельтамивира карбоксилата in vitro оценивалась на культурах клеток с использованием лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа. Показано, что концентрации осельтамивира карбоксилата, необходимые для ингибирования вируса гриппа, очень вариабельны и зависят от метода, используемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения IC 50 и IC 90 (концентрации, необходимые для ингибирования активности фермента на 50 и 90%) лежат в диапазоне от 0,0008 до >35 мкМ и от 0,004 до >100 мкМ соответственно (1 мкМ=0,284 мкг/мл). Взаимосвязь между противовирусной активностью in vitro в культуре клеток и ингибированием репликации вируса у человека не установлена.
Резистентность. Изоляты вируса гриппа типа А со сниженной чувствительностью к осельтамивира карбоксилату были подвергнуты пассажу in vitro, в присутствии увеличивающихся концентраций осельтамивира карбоксилата. Генетический анализ этих изолятов показал, что снижение чувствительности к осельтамивира карбоксилату связано с мутациями, приводящими к изменениям аминокислот как вирусной нейраминидазы, так и гемагглютинина. Мутациями, которые приводили к резистентности in vitro, были I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа А H3N2 — мутации А28Т и R124М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 — мутация Н154Q (реассортация — построение генома дочернего вируса из геномов разных родителей, в данном случае вируса птичьего гриппа и вируса гриппа человека).
Изучение резистентности в клинических исследованиях (заражение естественным путем) у инфицированных вирусом гриппа пациентов показало, что в 1,3% (4/301) клинических изолятов, полученных по окончании лечения от взрослых и подростков, и 8,6% (9/105) — от детей 1-12 лет, были выявлены разновидности со сниженной чувствительностью нейраминидазы вируса к осельтамивира карбоксилату in vitro. Мутациями вируса гриппа А, приводившими к снижению чувствительности, были H274Y в нейраминидазе N1 и E119V и R292K в нейраминидазе N2. Для полной характеристики риска возникновения резистентности к осельтамивира фосфату при клиническом использовании информации недостаточно.
При постконтактном и сезонном профилактическом применении осельтамивира фосфата определение резистентности было ограничено вследствие низкой суммарной частоты возникновения вирусной инфекции.
Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность между занамивир-резистентными мутантными штаммами и осельтамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro, частоту которой установить не удалось.
Иммунный ответ. Исследований взаимодействия с противогриппозной вакциной не проводили. В исследованиях с естественным и экспериментальным заражением гриппом лечение осельтамивира фосфатом не влияло на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Длительные исследования по оценке канцерогенного действия осельтамивира пока не завершены. Однако 26-недельное исследование кожной канцерогенности осельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей показало отрицательные результаты. Животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг/сут в двух разделенных дозах. Наивысшая доза отражала максимально возможную дозу, исходя из растворимости вещества в соответствующем растворителе. Контроль (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 мг на дозу 3 раза в неделю) давал положительный результат (индуцировал канцерогенез).
Не выявлено мутагенных свойств осельтамивира в тесте Эймса, тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека с/без метаболической активации, в микроядерном тесте на мышах. Позитивный результат получен в тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках. Осельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y с/без метаболической активации; в тесте на SHE клетках результат был негативным.
В исследовании репродуктивности у крыс самкам крыс вводили осельтамивира фосфат в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, в период спаривания и до 6-го дня беременности; самцы крыс получали осельтамивир в течение 4 нед до спаривания, в период спаривания и в течение 2 нед после спаривания. Указаний на влияние любой из изученных доз на фертильность, спаривание, раннее эмбриональное развитие получено не было. Наивысшая доза была примерно в 100 раз выше системной экспозиции у человека (AUC 0-24 ч) осельтамивира карбоксилата.
Токсикология у животных
В двухнедельном исследовании введение 7-дневным крысятам осельтамивира фосфата в однократной дозе 1000 мг/кг приводило к смерти, обусловленной необычно высокой экспозицией пролекарства. Однако у 14-дневных крысят при дозах 2000 мг/кг не отмечалось летальных исходов, либо других существенных неблагоприятных эффектов. В последующих исследованиях было показано, что у 7-дневных умерших крысят концентрации пролекарства в мозге были примерно в 1500 раз выше таковых в мозге взрослых крыс, которые получали внутрь ту же дозу 1000 мг/кг и у которых уровень активного метаболита был примерно в 3 раза выше. Плазменные уровни пролекарства были в 10 раз выше у 7-дневных крысят по сравнению со взрослыми животными. Эти наблюдения позволяют предполагать, что концентрации осельтамивира в мозге крыс снижаются с увеличением возраста и, наиболее вероятно, отражают стадию формирования ГЭБ. При дозе 500 мг/кг/сут у 7-дневных и 21-дневных крысят неблагоприятных эффектов не наблюдалось; при этой дозе экспозиция пролекарства была примерно в 800 раз выше рассчитанной для годовалого ребенка.
Фармакокинетика
Осельтамивир быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь осельтамивира фосфата и экстенсивно конвертируется в осельтамивира карбоксилат, преимущественно под действием печеночных эстераз. По крайней мере 75% принятой дозы попадает в системный кровоток в виде осельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде. После многократного приема внутрь 75 мг осельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (n=20) средние значения C max осельтамивира и осельтамивира карбоксилата составляли 65,2 и 348 нг/мл, AUC 0-12 ч — 112 и 2719 нг·ч/мл соответственно. Плазменные концентрации осельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на C max осельтамивира карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 нг/мл — при приеме после еды) и AUC (6218 и 6069 нг·ч/мл соответственно).
Объем распределения осельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 добровольцам варьировал в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание осельтамивира с белками плазмы среднее (42%), осельтамивира карбоксилата — очень низкое (<3%).
In vitro исследования продемонстрировали, что ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратами или ингибиторами для полифункциональных оксидаз цитохрома Р450.
Более 90% абсорбировавшегося осельтамивира превращается в осельтамивира карбоксилат; при приеме внутрьT 1/2 из плазмы для осельтамивира — 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99%); T 1/2 из плазмы для осельтамивира карбоксилата — 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем канальцевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20% принятой внутрь радиоактивной дозы элиминируется с фекалиями.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов
Нарушение функции почек. При назначении осельтамивира фосфата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (AUC) активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.
Детский возраст. Фармакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата изучали при однократном приеме у детей в возрасте от 5 до 16 дет (n=18) и у небольшого числа пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), включенных в клинические испытания. У детей младшего возраста выведение как пролекарства, так и его активного метаболита было более быстрым, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким значениям AUC при той же дозе (в мг/кг). Кажущийся общий клиренс осельтамивира карбоксилата снижался линейно с увеличением возраста (до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет сходна с таковой взрослых пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов 65-78 лет AUC осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на 25-35% больше по сравнению с более молодыми пациентами взрослого возраста при назначении аналогичных доз осельтамивира. Значения T 1/2 у пожилых пациентов были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов. С учетом экспозиции вещества (AUC) и переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике не требуется.
Клинические исследования
Лечение гриппа
В двух плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях III фазы принимали участие 1355 пациентов, которые начинали получать осельтамивира фосфат в течение срока до 40 ч после появления симптомов. В эти исследования были включены пациенты с температурой тела >37,8 °C, имеющие как минимум один респираторный симптом (кашель, ринит, боль в горле) и один общесоматический симптом (миалгия, озноб/потливость, недомогание, слабость, головная боль) в период циркуляции вируса гриппа среди населения. Из 1355 пациентов 849 (63%) имели подтвержденный диагноз гриппа. Из этих 849 пациентов 95% страдали гриппом типа А, 3% гриппом типа В и 2% гриппом неидентифицированного типа. Возраст пациентов — от 18 до 65 лет, средний возраст — 34 года, 52% мужчины, 90% принадлежали к европеоидной расе, 31% — курящие). Во время исследования пациенты оценивали степень тяжести основных симптомов гриппа как «симптом отсутствует», «слабо выражен», «средне выражен», «ярко выражен». Первичным критерием эффективности было время до разрешения симптомов гриппа, которое рассчитывали как время от начала лечения до облегчения всех симптомов гриппа (заложенность носа, боль в горле, кашель; тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), т.е. когда все симптомы оценивались как слабо выраженные или отсутствующие.
В обоих исследованиях у инфицированных вирусом гриппа пациентов при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов достоверно снижалась на 1,3 дня в сравнении с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов (мужчины, женщины) и не увеличивалась при повышении дозы (150 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней).
Исследования у пациентов пожилого возраста
Три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у пациентов ≥65 лет были проведены на протяжении трех последовательных сезонов. Из 741 пациента 476 (65%) были инфицированы вирусом гриппа, из них 95% — вирусом гриппа типа А, 5% — вирусом гриппа типа В. Объединенный анализ показал, что при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов снижалась на 1 день (статистически недостоверно).
Педиатрические исследования
Эффективность осельтамивира фосфата была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании среди детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5 лет), у которых наблюдалась лихорадка (температура тела >37,8 °C), сопровождавшаяся одним из респираторных симптомов (кашель или острый ринит). Исследование проводилось в период циркуляции вируса гриппа среди населения. В этом исследовании из 698 пациентов 452 (65%) были инфицированы вирусом гриппа (50% — мужского пола, 68% принадлежали к европеоидной расе). Из этих 452 пациентов 67% были инфицированы вирусом гриппа типа А и 33% — гриппа типа В.
Первичным критерием эффективности в этом исследовании была продолжительность заболевания, которую определяли как период времени, в течение которого выполнялись 4 условия: уменьшение кашля, насморка, разрешение лихорадки, возвращение к нормальному самочувствию и обычной активности. Лечение осельтамивира фосфатом в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки ежедневно, начатое в первые 48 ч после возникновения симптомов, значимо снижало продолжительность заболевания на 1,5 дня по сравнению с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов.
Профилактика гриппа
Исследования с участием взрослых пациентов
Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в трех исследованиях сезонной профилактики гриппа и в исследовании постконтактной профилактики в семьях. Параметром первичной эффективности во всех исследованиях была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа — температура в полости рта ≥37,2 °C, наличие по крайней мере одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа) и как минимум одного общесоматического симптома (тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), зарегистрированных в течение 24 ч, плюс либо вирус-положительная проба, либо четырехкратное повышение титра вирусных антител.
Объединенный анализ двух исследований сезонной профилактики гриппа у здоровых невакцинированных взрослых (возраст 13-65 лет) показал, что применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней во время эпидемии гриппа в популяции снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,8% (25/519) в группе плацебо до 1,2% (6/520) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.
Применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней для сезонной профилактики гриппа у пожилых пациентов (проживающих в домах престарелых) снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,4% (12/272) в группе плацебо до 0,4% (1/276) в группе, получавшей осельтамивира фосфат. Около 80% пациентов в этом исследовании были вакцинированы, у 14% были хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, у 43% — заболевания сердца.
Исследование постконтактной профилактики в семьях (возраст испытуемых ≥13 лет) показало, что прием осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начатый в период 48 ч с момента возникновения симптомов и продолжающийся в течение 7 дней, снижал частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 12% (24/200) в группе плацебо до 1% (2/205) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.
Педиатрические исследования
Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в рандомизированном открытом исследовании постконтактной профилактики в семьях среди детей от 1 года до 12 лет. Параметром первичной эффективности в этом исследовании была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа в семьях — температура в полости рта ≥37,8 °C, в сочетании с кашлем и/или острым ринитом в течение 48 ч, а также — либо вирус-положительной пробой, либо четырехкратным повышением титра вирусных антител. Применение осельтамивира фосфата в виде суспензии в дозе от 30 до 60 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 17% (18/106) в группе плацебо до 3% (3/95) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.
Применение
Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года. Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом. Профилактика гриппа у детей старше 1 года.
Противопоказания
Гиперчувствительность, почечная недостаточность.
Ограничения к применению
Выраженные нарушения функции печени (безопасность применения и фармакокинетика у данной категории больных не оценивались).
Детский возраст до 1 года (эффективность и безопасность применения не определены). Осельтамивира фосфат не показан ни для лечения, ни для профилактики гриппа у детей младше 1 года, т.к. существует неясность в отношении времени формирования ГЭБ у человека, и неизвестно клиническое значение данных, полученных на животных, для младенцев (см. «Фармакология». Токсикология у животных).
Применение при беременности и кормлении грудью
Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили).
Эффекты на эмбрио/фетальное развитие у животных оценивали при введении крысам внутрь в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут и кроликам в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/сут. Относительные экспозиции при этих дозах были выше экспозиции у человека в 2, 13 и 100 раз (крысы) и в 4, 8 и 50 раз (кролики) соответственно. В исследовании у крыс минимальная токсичность для материнского организма наблюдалась при дозе 1500 мг/кг/сут и не отмечалась при дозах 50 и 250 мг/кг/сут. В исследовании у кроликов токсичность для материнского организма была выраженной при дозе 500 мг/кг/сут, незначительной — при дозе 150 мг/кг/сут и отсутствовала при дозе 50 мг/кг/сут. У крыс и кроликов было отмечено дозозависимое повышение частоты незначительных нарушений скелета у потомства, подвергшегося воздействию лекарства.
Неизвестно, экскретируются ли осельтамивир и осельтамивира карбоксилат в грудное молоко женщин. Осельтамивир и осельтамивира карбоксилат экскретируются в молоко лактирующих крыс.
Побочные действия
Общее количество пациентов, которые участвовали в контролируемых клинических испытаниях III фазы и получали осельтамивира фосфат для лечения гриппа — 1171 человек. Побочными эффектами, наиболее часто отмечавшимися в этих исследованиях, были тошнота и рвота. Эти эффекты в большинстве случаев были слабо или умеренно выраженными и обычно возникали в первые 2 дня приема. Менее 1% пациентов преждевременно выбыли из клинических испытаний в связи с возникновением тошноты и рвоты.
Нежелательные эффекты, которые отмечались с частотой ≥1% у 1440 пациентов, получавших плацебо или осельтамивира фосфат по 75 мг 2 раза в сутки, при проведении клинических испытаний III фазы у взрослых при лечении гриппа (заражение естественным путем) представлены в таблице 1. Среди 1440 пациентов было 945 взрослых молодого возраста без сопутствующих заболеваний и 495 пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). Наиболее часто в числовом отношении у пациентов, получавших осельтамивира фосфат, по сравнению с плацебо, отмечались тошнота, рвота, бронхит, инсомния, вертиго (см. табл. 1).
Таблица 1
Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении и профилактике вирусного гриппа у взрослых
| Побочный эффект | Лечение | Профилактика | ||
|---|---|---|---|---|
| Осельтамивир 75 мг 2 раза в день (N=724) | Плацебо (N=716) | Осельтамивир 75 мг 1 раз в день (N=1480) | Плацебо (N=1434) | |
| Тошнота (без рвоты) | 72 (9,9%) | 40 (5,6%) | 104 (7,0%) | 56 (3,9%) |
| Рвота | 68 (9,4%) | 21 (2,9%) | 31 (2,1%) | 15 (1,0%) |
| Диарея | 48 (6,6%) | 70 (9,8%) | 48 (3,2%) | 38 (2,6%) |
| Бронхит | 17 (2,3%) | 15 (2,1%) | 11 (0,7%) | 17 (1,2%) |
| Абдоминальная боль | 16 (2,2%) | 16 (2,2%) | 30 (2,0%) | 23 (1,6%) |
| Головокружение | 15 (2,1%) | 25 (3,5%) | 24 (1,6%) | 21 (1,5%) |
| Головная боль | 13 (1,8%) | 14 (2,0%) | 298 (20,1%) | 251 (17,5%) |
| Кашель | 9 (1,2%) | 12 (1,7%) | 83 (5,6%) | 86 (6,0%) |
| Инсомния | 8 (1,1%) | 6 (0,8%) | 18 (1,2%) | 14 (1,0%) |
| Вертиго | 7 (1,0%) | 4 (0,6%) | 4 (0,3%) | 3 (0,2%) |
| Слабость | 7 (1,0%) | 7 (1,0%) | 117 (7,9%) | 107 (7,5%) |
Дополнительными побочными эффектами, встречавшимися с частотой <1% у пациентов, получавших осельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.
Общее количество пациентов, которые участвовали в профилактических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы, — 3434 человека (подростки, здоровые взрослые, люди пожилого возраста), из них 1480 взрослых, которые получали осельтамивира фосфат в рекомендованной дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 6 нед. Спектр побочных эффектов был очень похож с наблюдавшимся в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием ЛС (см. табл. 1). Не было обнаружено клинически значимых различий в профиле безопасности у 942 пожилых пациентов, получавших осельтамивира фосфат или плацебо, в сравнении с пациентами молодого возраста.
В клинических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы участвовало 1032 ребенка в возрасте от 1 года до 12 лет (включая 698 детей от 1 года до 12 лет без сопутствующей патологии и 334 ребенка-астматика в возрасте 6-12 лет); 515 детей получали для лечения осельтамивира фосфат в виде суспензии для приема внутрь.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >1% детей при лечении осельтамивира фосфатом, представлены в таблице 2. Самым частым нежелательным эффектом была рвота. Другие побочные явления, фиксировавшиеся более часто у педиатрических пациентов, получавших осельтамивира фосфат, включали абдоминальную боль, носовое кровотечение, расстройства слуха, конъюнктивит. Эти эффекты в большинстве случаев встречались единожды и исчезали, несмотря на продолжение лечения; в подавляющем большинстве случаев это не влекло за собой отмену терапии.
Таблица 2
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении гриппа у детей
| Побочный эффект | Осельтамивира фосфат (в виде суспензии) 2 мг/кг 2 раза в день (N=515) | Плацебо (N=517) |
|---|---|---|
| Рвота | 77 (15,0%) | 48 (9,3%) |
| Диарея | 49 (9,5%) | 55 (10,6%) |
| Средний отит | 45 (8,7%) | 58 (11,2%) |
| Абдоминальная боль | 24 (4,7%) | 20 (3,9%) |
| Астма (включая ухудшение ) | 18 (3,5%) | 19 (3,7%) |
| Тошнота | 17 (3,3%) | 22 (4,3%) |
| Носовое кровотечение | 16 (3,1%) | 13 (2,5%) |
| Пневмония | 10 (1,9%) | 17 (3,3%) |
| Расстройства слуха | 9 (1,7%) | 6 (1,2%) |
| Синусит | 9 (1,7%) | 13 (2,5%) |
| Бронхит | 8 (1,6%) | 11 (2,1%) |
| Конъюнктивит | 5 (1,0%) | 2 (0,4%) |
| Дерматит | 5 (1,0%) | 10 (1,9%) |
| Лимфаденопатия | 5 (1,0%) | 8 (1,5%) |
| Заболевания барабанной перепонки | 5 (1,0%) | 6 (1,2%) |
Профиль нежелательных явлений у подростков был, в целом, таким же, как у взрослых больных и у детей в возрасте от 1 года до 12 лет.
В постмаркетинговых исследованиях осельтамивира фосфата отмечался ряд нежелательных эффектов.
Общие: отечность лица или языка, аллергия, анафилактические/анафилактоидные реакции.
Дерматологические: дерматит, сыпь, экзема, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. «Меры предосторожности»).
Желудочно-кишечные: гепатит, отклонение от нормальных значений при тестировании функции печени, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит.
Сердечные: аритмия.
Неврологические: судороги.
Метаболические: ухудшение течения диабета.
Психиатрические: делирий, включая изменение уровня сознания; спутанность сознания, аномальное поведение, бред, галлюцинации, ажитация, тревога, кошмары (см. «Меры предосторожности»).
Поскольку сообщения об этих эффектах отличались в популяции неизвестной численности, невозможно установить достоверно частоту их возникновения и причинную связь с воздействием осельтамивира фосфата.
Взаимодействие
Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира, позволяет считать, что клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией с эстеразами, под действием которых осельтамивира фосфат превращается в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира карбоксилата с белками позволяет предположить, что взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из связи с белками, маловероятно.
Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурентом за почечную тубулярную секрецию оснований и катионных ЛС, не влияет на плазменные уровни осельтамивира и осельтамивира карбоксилата.
Одновременное применение с пробенецидом приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза (в связи со снижением активной анионной тубулярной секреции в почках), однако коррекции дозы не требуется.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия при одновременном приеме осельтамивира с амоксициллином, парацетамолом, антацидами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат).
Передозировка
В настоящее время случаев передозировки не описано. Разовые дозы осельтамивира фосфата вызывали тошноту и/или рвоту.
Лечение: симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.
Способ применения и дозы
Внутрь. Лечение: прием препарата необходимо начать не позднее 2 сут от момента появления симптомов гриппа; взрослым и детям старше 12 лет — в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта. Детям от 1 года до 12 лет — в зависимости от массы тела.
Профилактика: взрослым и детям старше 12 лет —75 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед (во время эпидемии гриппа).
У пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин необходима коррекция дозы (75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней); при Cl креатинина менее 10 мл/мин данных о применении нет.
Меры предосторожности
Данных об эффективности осельтамивира фосфата при каких-либо заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа типа А и В, нет.
Эффективность препарата у пациентов, начавших лечение спустя 40 ч после возникновения симптомов, не установлена.
Эффективность при лечении пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или органов дыхания не установлена. Не наблюдалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими для лечения осельтамивира фосфат и группами, получавшими плацебо, у этой категории больных. Нет доступной информации относительно лечения гриппа у пациентов с тяжелым состоянием здоровья или состоянием, требующим госпитализации.
Безопасность и эффективность повторных курсов лечения или профилактики не установлена.
Эффективность при лечении и профилактике у иммунокомпрометированных больных не установлена.
Следует учитывать, что тяжелая бактериальная инфекция может начинаться с гриппоподобных симптомов, сопровождать грипп или являться его осложнением. Осельтамивира фосфат не показан для предотвращения таких осложнений.
Серьезные кожные реакции/реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговых наблюдениях при применении осельтамивира фосфата были отмечены редкие случаи анафилаксии и тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформную эритему. При возникновении таких реакций следует прекратить прием осельтамивира и провести соответствующее лечение.
Нейропсихиатрические осложнения. При гриппе могут проявляться различные неврологические и поведенческие симптомы, которые могут включать такие как галлюцинации, делирий, аномальное поведение, в некоторых случаях приводя к фатальному исходу. Эти осложнения могут наблюдаться при установлении энцефалита или энцефалопатии, но могут наблюдаться и без очевидных тяжелых заболеваний.
Имеются постмаркетинговые сообщения (главным образом из Японии) о развитии у пациентов с гриппом, принимавших осельтамивира фосфат, таких проявлений, как делирий и аномальное поведение, приведших к травме, и в нескольких случаях — к летальному исходу. Эти осложнения наблюдались в основном у детей и подростков и часто характеризовались внезапным появлением и быстрым разрешением. Связь этих нежелательных явлений с приемом препарата не была установлена. Следует, однако, внимательно наблюдать за пациентами с гриппом с целью выявления нейропсихиатрических симптомов.
Лекарственный препарат Тамифлю (Осельтамивир или Озельтамивир) в стал настоящей палочкой выручалочкой для врачей, хотя о данном препарате было известно и ранее, но масштабы распространения пандемического гриппа H1N1 привели к ренессансу данного препарата. Посмотрим, что же произошло с доказательной базой, побочными эффектами и другими свойствами заморского Тамифлю начиная с 2009 года и по сей день.
Информации по препарату нашел много, так как препарат зарубежный и информация по нем идет на иностранном, а там названия такие, что и с английским специальным медицинским словарем сложно разобрать, то ссылки на конкретные источники, подтверждающие те или иные исследования препарата Тамифлю приводить не буду, а буду стараться описать то, что написано в этих исследованиях понятным человеческим языком (что собственно я и стараюсь делать в меру своих сил на этом сайте).
Итак, препарат швейцарской фармацевтической компании Roche (Рош) Тамифлю (Tamiflu) (действующее вещество осельтамивира фосфат или как некоторые источники переводят озельтамивира фосфат). В организме данное действующее вещество превращается в активную форму – осельтамивира карбоксилат, которая и взаимодействует с вирусом гриппа.
лекарственный препарат Тамифлю
Форма выпуска лекарства
Капсулы с дозой активного вещества 75 мг, 45 мг и 30 мг. В твердой желатиновой оболочке, половина капсулы светло-желтого цвета, половина светло-синего, с надписью ROCHE на корпусе и указанием дозировки (например, 75mg). Содержимое капсул – белый порошок, в котором содержится действующее вещество осельтамивира фосфат в соответствующей дозировке (75, 45, 30 мг). Остальной объем - вспомогательные вещества: крахмал, повидон, тальк. В каждой пачке содержится блистер из 10 каспул.
Порошок для приготовления суспензии для приема препарата внутрь с содержанием 30 мг активного вещества в 1 грамме препарата во флаконе из темного стекла с мерным стаканчиком и дозирующем шприцем. На факт наличия водорастворимого Тамифлю хочу обратить особое внимание, потому, что смотрю по поиску на сайте, люди ищут Тамифлю, который можно растворять в воде. Такая форма существует и может использоваться в лечении, и даже в наших аптеках присутствует, так что тут проблем нет, были бы деньги. Особенно удобна данная форма препарата в применении у детей, которым сложно глотать капсулы.
Имеет свидетельства о регистрации в России с 2005 года.
Фармакологическое действие
В статье про сам я уже упомянул, что в его составе содержится поверхностный белок – фермент нейраминидаза. В цикле воспроизводства вируса этот фермент играет важную роль – расщепляет связи в клетках эпителия дыхательного тракта и способствует выходу новых вирусных частиц и заражению ими новых клеток эпителия. Кроме того существуют данные, что этот фермент расщепляет нейраминовую кислоту носовой слизи и тем самым способствует более легкому прохождению вируса по дыхательному тракту (уж не из-за этой ли функции фермента вируса, как я писал в , и появляется та самая сухость слизистых оболочек органов дыхательного тракта?!).
Что еще было подмечено, в отличие от белка гемагглютинина вируса гриппа, фермент нейраминидаза имеет всего 9 подтипов от N1 до N9 и также было отмечено, что препараты - ингибиторы нейраминидазы (а одним из представителей данного класса лекарств и является препарат Тамифлю), эффективны в отношении любого подтипа нейраминидазы, что делает препараты данной группы эффективными в лечении гриппа.
Здесь приведу историческую справку по поводу ингибиторов нейраминидазы – первым веществом из этой группы был диен альфа-сиаловой кислоты (Neu5Ac2en), синтезированный в 1969 году, но в борьбе с вирусами не использовался, а служил только для постановки опытов с ингибиторами нейраминидазы. Вторым препаратом (соответственно относится ко второму поколению ингибиторов) стал Занамивир (торговая марка Реленза). Но у него был такой серьезный недостаток как низкая биодоступность, поэтому он мог использоваться в виде капель в нос или назального спрея, то есть в местах его непосредственного действия, плюс имел побочные эффекты (в виде сухости слизистых, после применения) и осложнения (например, в виде спазма у пациентов с бронхиальной астмой). Поэтому-то компания Рош и занялась разработкой препарата ингибитора нейраминидазы, эффективного и не имеющего побочных эффектов Занамивира, так на рынке появился препарат третьего поколения ингибиторов нейраминидазы - Тамифлю (Осельтамивир).
После поступления в организм осельтамивира фосфат под воздействием кишечных и печеночных ферментов превращается в активный метаболит карбоксилат, который, в свою очередь, выводится из организма почками.
Таким образом, при нарушениях функции печени, какой-либо корректировки дозы препарата не требуется, при хронической почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин) прием препарата противопоказан. Из других противопоказаний к приему препарата – это аллергические реакции к компонентам препарата.
С осторожностью стоит принимать препарат при беременности и кормлении грудью.
Показания к применению
- лечение гриппа типа A и B у взрослых и детей старше 1 года
- профилактика гриппа у взрослых и детей старше 1 года, которые находятся в группах повышенного риска инфицирования вирусом
Порог эффектов при передозировке очень высок, на такое количество препарата просто не хватит денег и объема желудка:)
Как видно из вышеприведенного, препарат Тамифлю не является антибиотиком (такие заблуждения я встречал на форумах и люди на сайте искали). Это препарат, воздействующий на одно из звеньев размножения вируса, но он не может считаться антибиотиком. Тамифлю относится к отдельной группе противовирусных препаратов.
Теперь подходим к самому интересному, а именно к доказательной базе противовирусного препарата Тамифлю . Ведь все, что было выше, это то, что хотел донести до нас производитель препарата, причем не особо дешевого и нам необходимо знать, во что мы вкладываем такие деньжищи.
Надо сказать, что, как и для любого европейского препарата, у производителя Тамифлю в этом плане полный порядок.
За это говорит и обширная география исследований препарата – вот только перечень некоторых стран, которые принимали участие в исследованиях данного препарата на предмет его противовирусной активности – это Нидерланды, США, Вьетнам, Гонконг, Великобритания. Исследования вначале проводились на животных, затем перекочевывали и в опыты на людях.
Один масштаб исследования в США поражает – это проведение двойного слепого, рандомизированного, стратифицированного, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования на большой группе испытуемых, а это 629 человек, проведенное в 60 медицинских центрах США. В исследовании принималось во внимание большое количество разнообразных, но важных факторов – это и отсутствие беременности у женщин, возраст от 18 до 65 лет, противогриппозная вакцинация испытуемых (точнее ее отсутствие), наличие хронических заболеваний, ВИЧ-инфекции. Оценка степени тяжести пациентов проходила дважды в сутки в течение 21 дней. Само исследование продолжалось 3 месяца.
В странах Азии препарат прошел проверку на эффективность в отношении , правда только на птицах, потому что птичий грипп так и не успел по-настоящему развиться в популяции людей.
Поэтому, повторюсь, в отличие от и других, которые может и активно рекламируются, но не имеют под собой существенной доказательной базы (даже и в стране, где они были произведены, не говоря уже о зарубежных исследованиях), препарат Тамифлю прошел серьезную проверку в серьезных клиниках и имеет целую кипу различных публикаций и моногографий-упоминаний в зарубежных источниках.
Полезное действие препарата Тамифлю
Что же было установлено в этих разнообразных исследованиях:
- на 37% сокращается средняя продолжительность заболевания
- на 38% снижается проявление симптомов гриппа
- на 67% снижается частота появлений вторичных осложнений гриппа
- на 71% снижается вероятность смертности от гриппа у пожилых людей
Из новенького особо порадовали китайские исследователи, которые сравнивали Осельтамивир с набором неких китайских травяных смесей и влиянии этого пойла на излечение от гриппа. Выборку нашли из 410 добровольцев, 11 больниц принимали участие в исследовании, то есть все как надо по правилам, с контрольными группами. В итоге оказалось, что Осельтамивир превзошел отвар из 12 китайских трав (с труднонаписабельным названием) почти в 4 раза. Почему у нас не могут провести сравнительные исследования Тамифлю и того же Арбидола, и других непонятно, тогда всем бы в процентах показали чего стоит тот или иной препарат.
Еще из интересного и пока неизданного в плане исследований – это исследование канадских ученых на влияние Осельтамивира на тучных пациентов в 2011 году. Оказалось, что никаких побочных эффектов (как предполагалось по задумке) у людей с ожирением Тамифлю не вызывал.
Также французские доктора пытались комбинировать Осельтамивир и Занамивир (об этом ингибиторе нейраминидаз 2-ого поколения рассказывал выше) оказалось, что использование этих двух ингибиторов нейраминидаз в комбинации не приводило к усилению противовирусного эффекта, зато повышало риск осложнений и побочных состояний (тошноты, рвоты).
Думаю, в 2012 и последующие годы доказательная база Тамифлю будет нарабатываться, как и отдельные особенности влияния данного препарата на организм.
Есть, конечно, один вопрос, который активно пропагандирует фармацевтическая фирма-производитель лекарства, что не умаляет лечебный эффект самого препарата, но ставит под сомнение заявленное – это профилактический прием Осельтамивира, который приводит якобы к снижению заболеваемости гриппом на 80-90%. У меня, как у специалиста, имеющего на руках механизм воздействия препарата на вирус, не просматривается возможностей для профилактического эффекта Тамифлю.
Я могу допустить, что он позволяет бороться с вирусом еще на стадии инкубационного периода, когда одна частица вируса реплицируется (размножается) в клетке, но не может выйти наружу из-за блокировки фермента нейраминидазы и таким образом вирус элиминируется из организма, но это уже не профилактика, а лечение сверхлегкой степени заболевания.
Если не болеешь, лучше Тамифлю не принимать, лишняя “синтетика” здоровому организму ни к чему. Так что в использовании лекарственного препарата Тамифлю в профилактических целях мне видится больше коммерческая необходимость компании-производителя Рош расширить рынок сбыта своего препарата еще и на здоровых людей, которые и так могут не заболеть вирусом. Но этот пункт, повторюсь, не умаляет лечебное действие данного препарата.
Лекарственное взаимодействие
Осельтамивир хорошо сочетается с различными лекарственными препаратами. Он не вступает с ними во взаимодействие и не приводит к конкуренции в организме за белки переносчики. Может сочетаться в лечении и с антибиотиками, и с пероральными контрацептивами, и с препаратами по снижению давления. В этом плане можно быть спокойным, взаимодействие с указанными выше и многими другими препаратами клинически не доказано.
Дозировка и схема приема препарата
Препарат серьезный, имеет свои побочные эффекты и противопоказания, не может подходить абсолютно всем людям, особенно отягощенным различными хроническими заболеваниями. Поэтому для конкретной схемы приема данного препарата все же лучше обратится к своему лечащему врачу, а не искать правды на ресурсах, где вам насоветуют схем и дозировок, которые могут довести до летального исхода. Так что Тамифлю назначает только доктор и схемы, и дозировки прописывает опять же только лечащий врач.
Для сведения могу указать стандартные схемы приема препарата описанные в инструкции по применению, но только информационно.
Стандартная доза препарата для взрослых – это 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Для профилактики гриппа A и B используется в дозировке 75 мг 1 раз в стуки в течение 6 недель. Профилактический эффект длится столько, сколько идет прием препарата. Но свое скептическое отношение по поводу профилактики гриппа препаратом Тамифлю я уже высказал выше, лучше использовать традиционные безмедикаментозные меры , которые не нанесут вреда.
Коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется.
Для лечения и профилактики гриппа у детей лучше использовать Тамифлю в порошке для приготовления суспензии. Дозировку назначит врач, исходя из возраста и веса вашего ребенка.
Единственное, что хотелось бы упомянуть в схеме приема препарата - это время начала приема в течение первых 2 суток после начала заболевания (после появления первых симптомов гриппа). Но, как показывает опыт приема препарата в реанимационных условиях, то и поздний прием (после 4-5 суток от начала заболевания) позволяет облегчить состояние пациента и ускорить его выздоровление. Все-таки за 2 суток тяжелая форма гриппа развиться вряд ли успеет (но я и не исключаю этого, и случаев таких хватает), а для лечения легких форм гриппа достаточно будет и и поддержки организма.
Побочное действие
Это те симптомы, которые должны остановить любого здравомыслящего человека от самолечения препаратом Тамифлю:
- тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
- головокружение, головная боль, слабость, нарушение сна
- кашель, боль в горле, заложенность носа
- боли в различных частях тела, чувство усталости, слабость
Аналоги
В СМИ часто появлялись сообщения о появлении аналогов Тамифлю. В частности Харьковская фармацевтическая группа “Здоровье” отметилась своим аналогом под названием Озельтамивир. В Беларуси выпустили свой аналог – препарат Флустоп производства “Академфарм”.
Патент на действующее вещество Осельтамивир препарата Тамифлю принадлежит компаниям «Gilead Sciences» и «Roche» и действует до 2016 года. То есть раньше этого срока ни одна из компаний легально производить препараты, содержащие Осельтамивир, не может. Строятся предположения, что ВОЗ могла сделать отмашку и разрешить производство аналогов эффективных, но дорогих препаратов, чтобы предотвратить развитие эпидемии в странах, где население не может себе позволить дорогой Тамифлю по финансовым соображениям, но это все на уровне слухов.
По крайней мере, с 2009 года и эпидемии свиного гриппа больше про аналоги Тамифлю беларуский Флустоп и украинский Озельтамивир ничего слышно не было. Может это было банальной уткой, как и разного рода отзывы об этих препаратах-аналогах, заполонивших интернет, сейчас многие пишут что захотят.
Также не было официальной реакции и компании Roche, которая производит брендовый Тамифлю. Официальные представители этой компании заявляли тогда, что реагировать будут на свои ущемленные патентные права только если увидят формулу новых препаратов дженериков. Так что больше похоже на слухи или конспирологические версии вроде такой, что беларуских или украинских пациентов травят в больницах неизвестными препаратами на основе Осельтамивира. Хотя даже врачи в свои экстренные аптечки получали и до сих пор получают Тамифлю, а не Флустоп или Озельтамивир.
Что еще хочу сказать. Всяких паникеров, которые заявляют, что это препарат чисто для обогащения, причем американцев (и в частности Дональда Рамсфелда бывшего министра обороны США, владеющего частью акций фирмы Рош), отправляю таких людей далеко и по адресу, ибо фуфломицины наподобие Арбидола, без доказательств и на которых наживается гораздо большее количество людей, но “своих” - это для меня не аргумент. Если пытаетесь влезть на фармарынок со своими лечилками, извольте соответствовать этому рынку и выполнять хотя бы необходимый минимум условий и требований к продвигаемым препаратам, тем более на волне истерии 2009 года многим фармакомпаниям удалось повысить свои бюджеты до заоблачных вершин. Могли бы часть вложить в нормальные исследования своих препаратов, как это сделал производитель Тамифлю. Если, конечно, они уверены в своих препаратах, в чем я лично сомневаюсь.
Вот такая статья про заморский препарат Тамифлю, он же Осельтамивир, прошу любить и пользоваться, альтернативы достойной пока не придумали. Надеюсь, приспособиться к этому препарату вирус гриппа сможет не слишком быстро, и все мы будем здоровые и счастливые.